鼻咽癌三个问题有了“中国解法”

  一束束射线看不见，却能量巨大，可以杀死癌细胞，但如果照射到正常的组织和器官，就会对机体带来损害。十几年前，近一半的鼻咽癌患者在接受放射治疗后会出现张口困难、颈部活动受限等困扰。如何对这种隐藏在鼻腔里的肿瘤进行精准放疗，是一个世界性难题。

  鼻咽癌的根治方法是放疗。治疗前如何精准预测患者预后?放疗过程中如何缩小颈部照射范围?有没有更高效、低毒的化疗联合放疗新方案?中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院)马骏教授、孙颖教授和唐玲珑主任医师团队历经17年探索，对1.5万余名患者进行系统研究，对这3个问题给出“中国解法”。

  这些突破，将严重放疗后遗症发生率降低了15%，避免了30%患者的误诊误治，使中晚期鼻咽癌患者生存率提高了8%。日前，该团队完成的研究成果“鼻咽癌个体化诊疗方案的创立与推广应用”获中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

  找到癌细胞转移规律，缩小照射范围

  鼻咽癌患者的放疗计划需要医生和物理师共同制订。医生进入专用的计划工作站登录系统，获得患者头颈部的CT图像等医学影像数据后，完成靶区勾画，随后物理师完成射野设置、射线剂量计算等一系列工作。物理师与医生相互协作，经多次论证调整，最终确定治疗方案。

  中山大学肿瘤防治中心每年治疗的鼻咽癌患者超过5000名，其中5%来自境外。

  “鼻咽癌放疗后，口干和甲状腺功能减退等后遗症发生率高达50%。这是因为过去无论鼻咽癌颈部淋巴结转移的严重程度如何，都要进行全颈部放疗——从下颌角到锁骨之间整个脖子都要接受射线照射，患者的颌下腺和甲状腺因此都会受到射线的打击。”唐玲珑介绍。

  能不能根据患者不同疾病风险情况，有针对性地减少照射范围?研究人员收集了1000名患者的磁共振影像学图像，利用数据挖掘技术分析发现，鼻咽癌的淋巴结转移有一个规律：癌细胞几乎都是从脖子的上端向下部转移，很少会出现“跳跃”。

  “放疗区域可以按照这种规律精确划定：对有淋巴结转移但肿瘤直径小于2厘米的患者，不用照射颌下区，从而保护颌下腺;对无淋巴结转移的患者，不仅可以避免照射颌下腺，下颈部甲状腺所在的区域也可以不必照射。”唐玲珑说。

  这种改变带来的效果是，在不增加颈部复发的同时，将甲状腺功能减退发生率由36%降低到26%，口干、吞咽困难等严重放疗后遗症发生率降低了15%。这一技术被14个国家共同制定的国际鼻咽癌精确放疗指南采纳，推荐为颈部放射治疗的国际标准。马骏受邀为国际期刊《柳叶刀》撰写专题研讨文章，系统地介绍近年来鼻咽癌个体化放疗技术进展、发病机制和诊疗策略。这也是该杂志创刊以来，首次刊发由国内学者完成的以特定疾病为对象的专题研讨文章。

  “但临床上应用这一技术，需要靠人工在CT图像上逐层勾画放射范围，每名患者平均需 5个小时，且不同医生之间存在主观差异，均质化水平低。如何解决这些问题，提高放射范围勾画的均质化水平，是下一步研究的重点。”孙颖表示，应用“人工智能﹢放疗”有望实现放射范围勾画的自动化。目前，课题组正在开展基于多模态影像的人工智能辅助自动勾画颈部淋巴预防照射区的研究，预期可以将勾画效率提升5倍、均质化水平提升1倍。

  精准预测预后，减少误诊误治

  在2003年以前，鼻咽癌临床分期依赖医生对患者进行体格检查。这种方式主观性强，对不同侵犯范围的风险度区分不够，导致误诊误治多。

  “临床分期是评估肿瘤严重程度、制订治疗方案的重要依据。国际最常用的肿瘤临床分期标准TNM对肿瘤大小和侵犯范围进行分级，包括原发肿瘤侵犯、淋巴结转移和远处转移3个维度。”孙颖介绍，“既往国际分期标准主要基于欧美患者的数据，而中国鼻咽癌病理类型中未分化型的比例高达95%，远高于欧美的75%，未分化型的特点是增殖快、转移风险高。因此，建立适合中国患者的分期标准迫在眉睫。”

  研究人员将目标锁定在原发灶侵犯和淋巴结转移两方面。他们采用磁共振技术对1491名患者的死亡风险度进行研究，对TNM提出两点更新意见：在原发灶方面，翼内外肌侵犯的死亡风险度低，应当由T4降级为T2;在颈部淋巴结方面，以影像学“环状软骨下缘水平以下区域”取代触诊“锁骨上窝”，作为新的N3标准。这两点更新纠正了30%患者的不合理分期，避免了治疗不足或过度治疗。

  该研究结果被国际抗癌联盟和美国癌症联合会鼻咽癌临床分期标准采纳，作为国际标准在全世界推广应用，提高了鼻咽癌临床治疗决策的合理性。

  研究人员继续思考：鼻咽癌基因突变类型少、频率低，而表观遗传学改变显著，是不是可以利用分子指标进行分型，精准预测预后?他们发现，甲基化可调控HOPX等基因表达，促使鼻咽癌侵袭转移。于是，通过多中心队列研究，证实由13个信使核糖核酸构成的分子标签，结合临床分期等构建预后预测模型，可将预测准确性由62%提高到80%。

  鼻咽癌的发生发展与EB病毒感染密切相关。研究人员进一步打开思路：肿瘤细胞会将EB病毒相关DNA释放进血液，如果检测这项指标，就可以得知肿瘤的进展程度。但是在治疗过程中，仍缺乏准确监测治疗效果的有效办法。于是，研究人员利用大数据平台，对1万多名患者EB病毒相关的DNA动态变化情况进行分析，提出了基于其动态变化规律的分子分型：敏感型、中等反应型、迟反应型、抵抗型。其中，迟反应型和抵抗型的死亡风险是敏感型和中等反应型的2.6倍。这一成果被国际临床决策支持系统UpToDate采纳。

  放疗前先化疗，新方案高效低毒

  超过70%的鼻咽癌患者就诊时已经是中晚期，死亡率高，需要在放疗的基础上联合全身化疗。但什么时候是合理的化疗时机，什么方案更有效，此前一直没有答案。

  “鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移。针对中晚期患者，我们提出放疗是首选的治疗方法，但在放疗前先使用全身化疗，既能杀灭全身的微小转移灶，又能缩小局部的可见病灶。”马骏说。

  研究人员开展了一项纳入480例病例的多中心、前瞻性临床试验，证实了放疗前使用多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶的“三药化疗”全身化疗方案，能够将转移风险降低41%。该研究论文发表在《柳叶刀·肿瘤学》上，放疗前化疗的研究结果也被美国国立综合癌症网络指南采纳并推荐，成为国际标准。

  放疗前“三药化疗”虽然效果好，但毒性较大，难以在基层推广。“我们发现，吉西他滨既可以直接杀伤肿瘤细胞，又可以调节患者的免疫功能，从而增强抗肿瘤作用，或可取代血液毒性大的多西他赛和胃肠道毒性大的氟尿嘧啶。为此，我们开展了一项纳入480例病例的临床试验，证实了放疗前吉西他滨联合顺铂双药化疗，不仅能够将3年无瘤生存率从77%提高到85%，还能将严重毒副作用降低10%。”马骏介绍。该研究论文发表于《新英格兰医学杂志》。

  哈佛大学丹娜法伯癌症研究院、斯坦福大学的有关学者称该研究为“鼻咽癌治疗领域的新标准和里程碑”。在美国临床肿瘤学术会议上，该研究获评为最佳研究。

  马骏牵头制定了国内首部《中国临床肿瘤学会鼻咽癌诊疗指南》。他还同孙颖牵头制定了《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌临床诊治国际指南》，这也是医学领域首个由中国学者牵头、联合美国学术组织制定的国际循证指南，为国际鼻咽癌诊疗提供了“中国智慧”。