两款在研新药披露三期临床结果 阿尔茨海默病冶疗有望迎来新突破

　　在11月29日-12月2日举行的第15届阿尔茨海默病临床试验大会(CTAD)上，卫材/渤健、礼来相继发布阿尔茨海默病(AD)在研创新药的三期临床研究数据。在被称为药物研发“死亡谷”的阿尔茨海默病领域，何时能迎来新药上市呢?

　　多家跨国药企折戟AD创新药研发

　　阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病，病因迄今未明。已上市药物非常有限，且多以改善临床症状为主。2003年以来，仅有两款AD创新药获批上市，除在国内附条件获批上市的绿谷制药九期一外，还有Biogen(渤健)/日本卫材的AD药物Aducanumab。多年来，全球药企针对阿尔茨海默病投入巨额经费研发，大部分以失败告终，包括礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等。

　　据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大约每3秒钟就确诊一位痴呆患者，预计到2050年，全球痴呆患者数量将达到1.5亿，60%-70%为阿尔茨海默病患者，他们急需作用于疾病病理生理机制的新型AD治疗药物。

　　作为近20年来首个被美国食药监局(FDA)批准上市的AD药物，Aducanumab抗的药物机理是基于“淀粉样蛋白假说”，淀粉样蛋白(Aβ)聚集于大脑皮层达到一定量之后，会诱发tau蛋白过度磷酸化，引起脑细胞死亡。不过，有专家表示，临床试验数据无法决定性地证明Aducanumab可以延缓患者的认知功能衰退。Aducanumab获批上市后，销售业绩惨淡，且在“美国医保”报销上受到严格限制。

　　两款AD创新药披露临床研究结果

　　此次CTAD大会上发布的两款AD创新药临床研究数据，又给我们带来哪些惊喜呢?

　　Lecanemab是渤健与卫材联合开发的第二款AD药物，同样是靶向淀粉样蛋白(Aβ)，是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的AD所致轻度认知障碍和轻度AD的抗淀粉样蛋白原纤维抗体。2021年5月，FDA授予该药治疗AD的突破性疗法。今年9月，卫材/渤健联合宣布，该药在治疗轻度阿尔茨海默病和阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍患者的三期临床试验中达到主要终点。此次CTAD大会上发布的大型全球三期验证性Clarity AD临床研究的结果显示，在认知和功能、疾病进展、健康相关的生活质量以及照料者负担等方面的多项指标表明，经Lecanemab治疗，可能为患者、照料者、临床医生和社会带来积极的益处。

　　此前至少已有两款AD药物研发折戟的礼来，在CTAD会议上首次发布其Aβ单抗Donanemab头对头渤健已获批药物Aducanumab的三期临床TRAILBLAZER-ALZ 4研究数据。Donanemab是靶向β淀粉样蛋白N3pG的抗体药物，位居2022年最受期待上市药物榜首。

　　据TRAILBLAZER-ALZ 4研究结果显示，Donanemab实现更佳的淀粉样蛋白斑块清除率，而并未带来更高的不良反应ARIA(淀粉样蛋白相关影像学异常)发生率。具体而言，在第6个月时，Donanemab有37.5%的患者实现脑蛋白斑块清除，而Aducanumab为1.6%。关键次要终点上，经过6个月的治疗，Donanemab相较于基线减少了65.2%的脑淀粉样蛋白水平，而Aducanumab则为17%。安全性方面，两者差别不大。该研究只是礼来针对Donanemab开展的5项证明疗效和安全性的研究之一，业内也期待后续结果能带来更积极的信号。

　　2021年9月，卫材宣布开始通过加速批准通道向FDA启动提交Lecanemab滚动上市申请(BLA)。礼来的Donanemab在2021年6月获得FDA的突破性疗法认定，2021年10月启动在FDA的滚动上市申请，以寻求加速批准。今年4月8日，该药在中国申报的临床试验申请也已经获批，用于治疗AD。2023年年初，两款AD创新药将先后迎来FDA的评审。业内认为，这两款AD创新药的审评结果将影响整个Aβ机制阿尔茨海默病药物研发走向。

　　千亿市场吸引众多国内企业布局

　　首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《柳叶刀》神经病学子刊发表的文章称，我国每年在阿尔茨海默病上支出的费用高达1677亿美元，预计到2030年增加约2倍。如此巨大的市场，也吸引国内药企尝试阿尔茨海默病的新药研发。不仅绿谷制药、东阳光药、海正药业、通化金马、恒瑞医药等纷纷布局，针对已上市药物进行仿制的本土企业更多。

　　智慧芽全球新药数据库显示，截至12月2日，在药物的AD适应症开发上，共有4930条临床试验结果，其中美国最多，共有2000条，其次为德国(1213条)、英国(1093条)、法国(1040条)、西班牙(1029条)等，中国的临床试验数量排在第15位，共有500条。

　　除绿谷制药已在国内附条件获批上市的九期一外，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片在国产新药中的研发进度较为领先。据通化金马2022年半年报显示，公司继续推进琥珀八氢氨吖啶片三期临床试验，药学研究寂静结束，完成药学资料，临床临近揭盲统计。