“老药”氯尼达明或有新作用

　　厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在阿尔茨海默病防治领域取得新进展，揭示了小胶质细胞糖脂代谢调控新机制，发现“老药”氯尼达明可为阿尔茨海默病的防治增添希望。近日，相关研究论文发表在《自然·新陈代谢》上。

　　张杰介绍，阿尔茨海默病也被称为“第3型糖尿病”，中枢神经系统的糖代谢异常在该病的发病过程中具有重要作用，但其具体机制尚不清楚。糖代谢通路中的第一个关键酶是己糖激酶(HK)，研究团队首先发现，在HK家族中，只有HK2在阿尔茨海默病患者和阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞中特异性表达升高。小胶质细胞是大脑的免疫细胞，对腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)需求很大，代谢紊乱会直接造成其功能异常，加剧阿尔茨海默病的病理进程。

　　研究团队进一步构建小胶质细胞中HK2特异性敲除小鼠模型，并将其与阿尔茨海默病模型小鼠进行杂交。研究发现，敲除HK2会显著促进小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬，缓解阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能损伤。

　　在药物作用方面，研究团队发现，对阿尔茨海默病模型小鼠使用HK2抑制剂氯尼达明，可以起到与敲除HK2模型小鼠同样明显的效果，显著地减少了阿尔茨海默病模型小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积并改善小鼠的认知功能障碍。作为HK抑制剂，氯尼达明在临床上用于多种肿瘤的治疗。研究提示，该药物有望成为防治阿尔茨海默病的潜在新药。

　　在调控机制方面，研究团队发现，HK2的敲除或抑制虽然暂时阻碍了小胶质细胞对葡萄糖的利用，但可通过上调脂质代谢关键酶LPL激活小胶质细胞内的脂质代谢，快速提高ATP水平，促进小胶质细胞的吞噬功能。研究表明，短暂和周期性地抑制小胶质细胞中的葡萄糖代谢，可促进小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬作用，且该功能是小胶质细胞独有的代谢特性。该项研究将糖脂代谢与小胶质细胞具备的吞噬等相关功能紧密联系起来，深入揭示了HK2调控糖脂代谢对小胶质细胞在ATP供能、吞噬及炎症等方面产生的影响及作用机制。