袁中玉：做临床研究就像抚养孩子

　　近期，中山大学肿瘤防治中心(以下简称“中肿”)内科主任医师、教授袁中玉和团队成员正在加紧完成一项任务——随访可手术三阴性乳腺癌患者接受标准治疗后，运用卡培他滨进行“节拍式”维持治疗的预后情况。他打算在2025年6月，也就是入组患者中位研究时间满10年时再进行一次数据统计，并以此与中位时间满5年时的数据相比较，分析这一创新治疗方案能否为患者带来更长期、更好的治疗效果。这项研究开展十多年来，过程艰难曲折，但袁中玉从没想过放弃：“做研究就像抚养一个孩子，你会因为孩子有些调皮，就把他扔掉吗?”

　　  前段时间，袁中玉因“可手术三阴性乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持的Ⅲ期临床研究(SYSUCC-001)”等荣获第二十四届吴阶平—保罗·杨森医学药学奖。

　　  破阵

　　  阻滞三阴乳腺癌的转移

　　  袁中玉高个子、额大面方。因为讲话带点安徽口音，他不时会放慢语速，让听者更容易理解。与他相识16年的中肿内科副主任医师薛聪用“亲切、随和”来形容他：“袁教授的语言特别有感染力，有时看似稀松平常的问候，会让患者感动得流下眼泪。”

　　  前些日子，54岁的患者杨桂(化名)在丈夫的陪同下走进袁中玉的诊室。2023年10月，她常规体检时发现双乳均有肿块，后到中肿接受切除手术。

　　  问诊中，袁中玉发现患者遗传易感基因检测显示有已知致病变异，便问杨桂，她的孩子是男孩还是女孩。当得知是男孩时，袁中玉舒了口气，因为乳腺癌易感基因有可能会遗传给下一代，女孩需特别注意，男孩的遗传概率很低。看到杨桂对后续治疗比较紧张，袁中玉安慰道：“你的分期比较早，放疗后会进行内分泌治疗，不用担心。”

　　  乳腺癌是全世界女性发病率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。其中，三阴乳腺癌由于对内分泌和抗HER2的靶向治疗均不敏感，是预后最不理想的一种乳腺癌亚型。目前，三阴乳腺癌患者数占所有女性乳腺癌的15%~ 25%，患者以年轻人居多，早期复发率高、远处转移率高，疾病一旦复发，患者生存时间短。

　　  顽疾凶猛，难道只能束手就擒?“不能因为困难就不做。”袁中玉认为，临床上急需更有效的手段提高早期三阴性乳腺癌的治愈率。2006年，他开始有了自己的想法：“对于早期三阴乳腺癌患者，单纯增加静脉化疗强度难以提高疗效。那么，在标准化疗结束后用卡培他滨节拍化疗作为维持治疗能否降低疾病复发风险?”

　　  这个点子一闪而过。“什么是好点子?不是人人做我也做，也不是从大部头书籍中自己蹦出来的。好点子要基于一定的学术积累，还必须结合实践。”袁中玉说。

　　  卡培他滨是一种在临床应用多年的经典化疗药，其低剂量、持续口服的“节拍式”给药方法在晚期肿瘤患者中有良好的有效性和安全性，且具有抗血管生成和免疫调节两个作用机制。

　　  “三阴乳腺癌发生远处转移至少需要两个关键环节，一是要有血管形成，二是能逃避免疫。”袁中玉解释，节拍化疗的两个机制正好能破坏这两个条件。基于此，袁中玉与中肿乳腺科教授王曦、内科教授王树森等带领多学科团队，于2010年开启多中心、随机对照研究——SYSUCC-001。

　　  聚力

　　  挑战既定模式，填补临床空白

　　  然而，原本计划3年完成的患者入组工作，袁中玉和团队足足用了7年。

　　  “大家都提倡创新，但当一个创新思维真的出现时，又会有诸多担心。”袁中玉表示，很多临床医生不愿或不敢挑战以往既定的治疗模式和观念;同时，临床试验的规范开展也会带来一些挑战，尤其是当这项试验没有与经济效益和职称晋升挂钩时，参与者的主动性往往不强。

　　  在研究项目缺人、缺资金的初始阶段，袁中玉先从本院患者开始，带着团队成员逐一和患者沟通，明确受益、填写病例报告表、实时管理，事事亲力亲为。

　　  随后，凭借多年来在三阴乳腺癌诊疗领域的专业理念和本院患者积累下来的良好预后数据，袁中玉又邀请有兴趣的医院参与。随着中山大学附属第一医院、广东省中医院、广东省妇幼保健院、深圳市第二人民医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院等团队的加入，入组的患者渐渐多了起来。

　　  “医学的创新源于治病救人的情怀，我们是将有情怀的人聚集到一起。”袁中玉说。2016年，共有13家医院的424位患者参与到研究项目中来。

　　  2020年，研究终于取得令人鼓舞的结果：早期三阴乳腺癌患者在接受标准治疗后进行卡培他滨节拍维持治疗1年，可显著降低疾病复发率。这一方法将早期三阴乳腺癌患者的5年无病生存率(DFS)从73.0%提高至82.8%，即绝对提高9.8%，相当于在4例疾病复发患者中豁免1例。该研究填补了针对早期三阴乳腺癌有效减危措施的空白。

　　  与此同时，袁中玉和团队还发现，卡培他滨节拍治疗的安全性良好，83%的患者可以顺利完成全程治疗而没有出现严重毒副反应。值得一提的是，采用卡培他滨维持治疗1年的总费用不到4000元，经医保报销后患者仅需负担1000元左右。

　　  2020年，该项目中位研究时间5年的研究成果在美国临床肿瘤学会(ASCO)进行口头报告，并在当年12月全文发表在美国医学会杂志(JA-MA)上。

　　  这是中国学者在JAMA上发表的首篇有关乳腺癌临床研究结果的论文，随后被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南引用，对提高我国乳腺癌诊疗领域的国际学术影响力起到重要推动作用。

　　  拆招

　　  瞄准个体化精准治疗方向

　　  24年前，袁中玉瞄准了起步晚、发病率和死亡率高的肿瘤诊疗领域，考入中山医学院附属肿瘤医院(现中山大学肿瘤防治中心)教授管忠震门下攻读博士。

　　  老师严谨的治学精神让袁中玉意识到，医学来不得半点模糊，数据的客观准确是临床研究的基石。尤其在2002年，参与到HERA(赫拉)研究后，他对临床试验的规范性有了更深入的认识。

　　  HERA研究是曲妥珠单抗的辅助治疗研究之一，也是我国乳腺癌专家首次参与的国际多中心临床研究。袁中玉坦言，当年参与这个试验有很多“不习惯”。

　　  比如，被中心实验室确认为HER2阳性的患者才可以入组，标准极为严格;患者入组后的每个操作步骤，包括采血、治疗、数据采集等都有标准流程，用药剂量非常精准，医生没有任何调控的空间。

　　  但这种“不习惯”也成为袁中玉逐渐形成临床科研规范化思维的开端。

　　  此后，在撰写设计方案，采集数据以及建立独立数据监察委员会的过程中，他深刻体会到，临床试验要想得到可信的结果，规范流程和操作是极其重要的保障。

　　  同样，他也更确信临床试验对改变临床实践的重大意义：“好医生只能服务患者个体，而一个好的研究可以服务一个群体，这就是临床研究的魅力所在。”而这也是袁中玉在临床研究领域不停探索的原因。

　　  目前，袁中玉带领的乳腺专业组成员在研的临床试验有54项。每个月，他们负责的住院患者约260人次，其中正在接受临床试验的占50%左右。这些研究包括如何逆转耐药现象，如何增强免疫治疗与靶向治疗药物的协同作用等。

　　  在袁中玉看来，个体化精准治疗是未来乳腺癌诊疗领域研究的方向，目的无外乎两类：要么提高疗效，要么减少毒性反应。

　　  对此，今年53岁的袁中玉有些急迫：“希望能在退休前，带领团队给患者带来精准化治疗，多做出些对患者、对临床实践有用的东西来。”